发布日期： 2024-07-06 17:43:09 来源：HPLC法检测
尿细胞学检查的主要优点是特异性和阳性预测值非常高，因此建议细胞学检查呈阳性的患者进行膀胱活检和上尿路成像。
膀胱癌是治疗成本最高的癌症，但可用的诊断工具任旧存在许多局限性。事实上，膀胱癌诊断和监测的金标准工具是膀胱镜检查，它不方便、侵入性强且价格昂贵。迄今为止，尽管可用检测的数量持续不断的增加，但尿液生物标志物并未常规用于膀胱癌的评估和监测。它们使用的主要限制是缺乏明确的临床益处。有用的生物标志物测试需要准确、简单、快速、便宜和安全，但最重要的是，其临床有效性需要经过适当设计的临床试验证明。在本章中，我们讨论了可用的尿液生物标志物、它们的使用原理、它们的测试特征、能够正常的使用它们的可能临床场景，
2019 年，膀胱癌在美国的新发病例估计为 80,470 例，死亡率为 17,670 例，并且仍然是男性第四常见癌症和女性第十二常见癌症 [ 1 ]。大多数患者的首发症状是无痛性血尿，应根据影像学和膀胱镜检查指南做出详细的调查，无论是不是进行细胞学检查 [ 2 , 3 ]。虽然 70-75% 的新诊断患者患有非肌肉浸润性膀胱癌 (NMIBC)，但这些患者在 5 年内有大约 50% 的复发风险和高达 20% 的进展风险 [ 4 , 5 ]。监测和早期发现 NMIBC 复发是预防进展的关键，根据指南，在监测高危疾病的第一年，每 3 个月进行一次常规膀胱镜检查和尿细胞学检查是必要的。目前，风险分层基于临床和病理特征，例如肿瘤大小、分级、分期、多灶性和复发状态 （WHO 参考）。膀胱内滴注卡介苗 (BCG) 是高危 NMIBC 的首选治疗方法。尽管使用了膀胱内卡介苗，但这些患者中约有一半会复发，并且进展的风险仍然很高 。 历史上，最广泛使用的膀胱镜检查形式是白光膀胱镜检查 (WLC)。然而，WLC 的局限性在于某些膀胱肿瘤的可视化较差，特别是小的状病变和原位癌 (CIS) [ 8 ]。在高危 NMIBC 中，建议在初次经尿道手术后 4-6 周内重新切除肿瘤部位，因为大约 30-60% 的病例存在残留肿瘤，即使假设完全切除 。正在尝试通过使用光活性卟啉的蓝光膀胱镜检查以及窄带成像来克服这些诊断技术限制 。另一方面，仅通过膀胱镜评估膀胱会漏诊上尿路的尿路上皮恶性肿瘤。为了克服这一解剖障碍，细胞学传统上被用作评估尿路上皮恶性肿瘤存在的第一个泌尿标志物。细胞学对高级别疾病有中等敏感性，但可能漏掉高达 40% 的高级别肿瘤和大多数低级别肿瘤 [ 16 ]。
尿细胞学检查的主要优点是特异性和阳性预测值非常高，因此建议细胞学检查呈阳性的患者进行膀胱活检和上尿路成像。 不幸的是，泌尿科医生一直依赖于诊断膀胱癌的当代调查工具（膀胱镜检查和细胞学检查）仍然有限。膀胱镜检查经常检测不确定的结果，这些结果会导致不必要的侵入性操作，例如膀胱活检或经尿道切除良性过程。另一方面，细胞学检查一直不可靠，特别是由于炎症、尿路上皮异型性和辐射诱导或卡介苗诱导的膀胱炎引起的广泛敏感性和假阳性。
几十年来，已经开发和研究了尿液标志物，试图克服膀胱癌的这些诊断限制。在本章中，我们回顾了用于尿路上皮癌领域的历史和当代尿液生物标志物。我们讨论它们的分子基础。
膀胱癌是最昂贵的癌症，因为对血尿患者进行昂贵的诊断评估，以及昂贵的治疗和密集监测，包括对 NMIBC 患者进行频繁的膀胱镜检查。膀胱镜检查是一种昂贵的侵入性手术，会导致患者不适，并可能因泌尿系统感染而复杂化。此外，虽然在高危疾病中可能需要遵守协议，但低危患者的膀胱镜检查可能会被具有高 NPV 的更便宜的无创泌尿标志物所取代。另一方面，具有高 PPV 的尿液标志物可用于进一步提高高危疾病的检出率，这可能会降低原本漏诊的高危 NMIBC 的进展风险。 此外，膀胱镜检查可见的不确定的黏膜变化和不典型或可疑的细胞学检查对管理提出了挑战。虽然其中许多是良性的非特异性变化，但它们经常促使泌尿科医生进行进一步的侵入性评估，例如在手术室对病变进行活检或经尿道切除，从而增加了患者的成本、不适和医疗风险。在这个领域，具有高灵敏度和 NPV 的尿液标志物可以排除膀胱癌，因此无需在手术室进行进一步检查。 最后，接受膀胱内卡介苗治疗的 NMIBC 患者需要密切监测，因为复发风险很大。错过复发的后果可能很严重，会发展为肌肉浸润性膀胱癌和潜在的膀胱外疾病。通过指导其他后续治疗（包括进展前的早期根治性膀胱切除术），可以准确预测 BCG 后明显缓解患者的复发风险和预后的泌尿标志物可能是有价值的
作为核基质蛋白家族的成员，NMP22 在癌性尿路上皮细胞中含量丰富。它在恶性细胞凋亡后释放到尿液中，导致浓度高于良性条件。检测 NMP22 的免疫测定可作为定性即时护理试剂盒和基于实验室的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 获得。虽然最初报告的低级别肿瘤的敏感性接近 70%，高级别肿瘤的敏感性高达 93%，但在多中心验证中标记物的性能通常会下降。在一项对 1331 名血尿患者的即时 NMP22 (BladderChek) 和细胞学进行评估的大型多中心试验中，总体敏感性为 55.7%（95% 置信区间 [CI]，44.1-66.7%），其中 74% 用于高级别或 T2 肿瘤和 47% 的 1 或 2 级和肿瘤 T2 [ 17 ]。NMP22 检测的特异性为 85.7%（95% CI，83.8–87.6%），而细胞学检测的特异性为 99.2%（95% CI，98.7–99.7%）。在一项对 668 名接受监测的膀胱癌患者进行的前瞻性多中心研究中，BladderChek 的敏感性和特异性分别为 49.5%（51/103；95% CI，39.5-59.5%）和 87.3%（493/565；95% CI，84.2） –89.9%)，分别 [ 18 ]。有报告显示对较小肿瘤的敏感性较低，这可能解释了监测环境中性能较差的原因 [ 19 ]。也有报告称，通过排除在炎症或传染性良性疾病患者中使用来减少假阳性结果的方法 [ 20 ]。挑战在于，许多没有癌症的血尿患者有其他良性疾病，例如炎症，膀胱癌患者已经接受过膀胱镜检查，有或没有切除或近期膀胱内治疗。排除这些患者会降低广泛使用该检测的能力。BladderChek 的潜在优势在于它是即时护理、不需要实验室且价格低廉。
膀胱肿瘤抗原 (BTA) 检测作为基于 ELISA 的定性检测 (BTA TRAK) 和定量床旁检测 (BTA stat) 存在。这些旨在检测由于肿瘤细胞侵入下层基质而释放到尿液中的基底膜元素 [ 21 ]。这些测试在监测环境中的敏感性和特异性相对适中，分别为 54-61% 和 74-86% [ 21 ]。除了假阳性结果的高发生率之外，两种 BTA 测试都未能证明与无复发和无进展生存期有任何关联 。
ImmunoCyt/Ucyt+ (ImmunoCyt/Ucyt+ test, DiagnoCure, Saint-Foy, Canada) 是一种应用于细胞学标本的免疫荧光检测，使用针对一种癌胚抗原和其他两种粘蛋白的单克隆抗体，这些粘蛋白在膀胱癌细胞脱落后积聚在尿液中[ 23 ]。与 NMP22 类似，ImmunoCyt 对低级别尿路上皮肿瘤的敏感性高于细胞学，并且随着肿瘤级别的增加而更高，范围从低级别的 79% 到高级别的 93% [ 24 , 25 ]。ImmunoCyt 的敏感性和 NPV 率分别在 62-85% 和 74-93% 之间变化 [ 21 ]。报告的特异性在 69% 和 79% 之间，低于细胞学的特异性，假阳性率很高 [ 26 , 27 ]。ImmunoCyt 没有得到普及，因为需要特殊的实验室设备和经验丰富的技术人员来分析测试结果。
CxBladder 测试是一种定量逆转录聚合酶链式反应 (PCR)，可测量尿液中五个基因（IGFBP5、HOXA13、MDK、CDK1、CXCR2）的 mRNA 表达，以生成复合 CxBladder 测试分数。它以三种测试的形式设计，“CxBladder Triage”用于排除低风险血尿患者的膀胱癌，“CxBladder Detect”用于识别可能诊断为膀胱癌的患者，以及用于监测的“CxBladder Monitor”治疗后的膀胱癌患者。在血尿患者中检测膀胱癌的初步研究显示，总体敏感性为 82%，在高级别肿瘤中达到 97%，在 T1 肿瘤中达到 100% [ 31 ]。将尿液检测与肿瘤相关临床信息相结合的监测检测的敏感性为 93%（高级别为 97%，低级别为 85%），NPV 为 97% 。
AssureMDX测试是一种尿液检测，用于检测三个基因（OTX1、ONECUT2 和 TWIST1）的 DNA 甲基化突变以及其他三个基因（FGFR3、TERT 和 HRAS）的突变以及年龄等临床变量 [ 36 ]。在这项对 154 名患者的研究中，假设膀胱癌的发病率很高，AssureMDX 测试在检测膀胱癌方面显示出准确度为 97%、特异性为 83%、曲线%。 另一种 DNA 甲基化测试是UroMark，它由一个 150CpG 基因座的生物标志物组组成，也设计用于检测原发性膀胱癌。该测试在 116 名和 274 名患者的概念验证和验证队列中分别显示了 98% 的敏感性、97% 的特异性和 97% 的 NPV 令人鼓舞的结果 [ 37 ]。 Nucleix (EpiCheck)是第三项 DNA 甲基化测试，涉及 GDF15/TMEFF2/VIM 启动子以及基于临床情况的不同组合的其他几个基因。最近，该标志物已在 5 家机构接受 NMIBC 监测的 440 名患者（357 份可分析尿液样本）中进行了前瞻性研究，该检测的特异性为 88%（95% CI 84-91），NPV 为 94.4%（95 % CI 91-97) 适用于所有癌症，99.3% 适用于高级别癌症。当添加到临床变量中时，该测试对所有癌症和高级别癌症的预测能力分别提高了 16% 和 22% [ 38 ]。 此外，EpiCheck 测试的 DNA 甲基化组合被发现在上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 中有一些用途。在对来自葡萄牙一个机构的 57 名患者进行的一项研究中，敏感性为 91%，特异性为 100%，而在 19 名患者中对细胞学的敏感性为 26%。有趣的是，低 VIM 甲基化水平使 pT2-4 组的癌症相关死亡风险增加了 18 倍 (p 0.001) [ 39 ]。
在最近对来自中国的 473 名患者进行的验证队列中，包括 217 名膀胱尿路上皮癌和 UTUC 患者，使用更广泛的基因进行测试，膀胱和上尿路肿瘤的敏感性为 82%，而特异性低到令人失望，为 53 % 和 68%，分别。只有在肉眼血尿的情况下，当结合细胞学检查时，敏感性和特异性分别上升到 91% 和 92% [ 40 ]。
当临床医生订购测试时，有一种隐含的理解，即使用该测试结果通过提供有用的临床信息来改善对患者的护理，从而改变对病情或影响管理的理解。临床医生应该知道如何解释测试结果是阳性还是阴性。测试的 PPV 确定当测试为阳性时出现某种情况的可能性有多大。类似地，NPV 是当测试为阴性时不存在条件的可能性。这两个结果都受到疾病流行的影响。例如，如果您对患有已知转移性疾病的患者进行胸部成像并发现结节，那么与没有癌症危险因素的患者进行相同的成像相比，它更有可能是癌症。 一项测试对其影响临床护理至关重要。此外，临床医生需要在订购测试之前知道他们将如何处理测试结果。
如果回答“如果测试呈阳性，我该怎么办？”和“如果测试为阴性，我该怎么办？”是未知的，则不应使用测试，因为它只会增加成本、混乱和焦虑。
如上所述，PPV 是决定基于阳性测试应采取的行动的关键特征。这受到疾病流行的影响，因此临床医生需要考虑标记物可能增加价值的临床情况。细胞学检查是常用的，临床医生知道如果细胞学检查呈阳性，他们应该评估上轨道并进行膀胱和前列腺尿道的活检。由于罕见的假阳性结果，细胞学的高 PPV 支持了这一点。另一方面，大多数尿液标志物的 PPV 为 10–20% [ 17 , 32 ]，这使得它们在一般设置中的可操作性降低。大多数标记具有低 PPV 的原因是与特异性相关的问题。膀胱镜下未发现肿瘤时的高阳性检测率是一项挑战，大多数标志物的特异性低于 90%，有些低于 80%。更令人困惑的是，正常膀胱镜检查的每个阳性结果是否都是“假”阳性并不总是很清楚。
标记物可能比膀胱镜检查更敏感，并且已知白光膀胱镜检查不如增强型膀胱镜检查敏感 [ 41 ]。问题是，临床医生将如何处理测试结果？此时，由于麻醉风险和低产量，PPV 太低，无法证明在手术室进行活检是合理的。可以考虑尽快重复膀胱镜检查，但要多久？对于高危患者，大多数情况下每 3 个月进行一次膀胱镜检查。是否应该尽早完成？一项针对有膀胱尿路上皮癌病史的患者的多机构回顾性研究确定了 664 名患者进行了 FISH 检测，并比较了最初膀胱镜检查正常的患者的 FISH 阳性和 FISH 阴性结果，以检验“预期阳性”的概念 [ 42 ]。FISH 阳性患者的平均复发时间为 12.6 个月，而 FISH 阴性患者的平均复发时间为 17.9 个月（p= 0.03)。虽然这表明 FISH 阳性可预测更高的复发率，但这并不表明需要根据 FISH 结果立即采取行动。尿液标记物阳性的另一个考虑因素是在办公室进行增强型膀胱镜检查，因为柔性蓝光膀胱镜检查现已获得 FDA 批准。这将避免不必要的麻醉，但确实会增加成本和不便，因此需要在前瞻性研究中进行评估。 如果在检测或监测中对每个患者都使用尿液标记物是不合理的，那么在特定情况下呢？有些地区的癌症患病率高于基线。这提高了尿液标志物的 PPV，并可能证明它们的使用是合理的。这方面的例子是在具有非典型细胞学和模棱两可的膀胱镜检查的患者中。有两项针对非典型细胞学检查或膀胱镜检查不明确的患者进行的前瞻性研究评估了 UroVysion FISH 测定 [ 43 , 44 ]。在包含 120 名非典型细胞学患者的第一项研究中，如果膀胱镜检查结果为阳性、模棱两可或阴性，UroVysion 在有癌症病史的患者中的 PPV 分别为 100%、62.5% 和 43% [ 43 ]。在既往无癌症病史的患者中，如果膀胱镜检查呈阳性、模棱两可或阴性，PPV 分别为 100%、50% 和 50%。在这些结果的前瞻性验证试验中，216 名患者平均分布在检测组和监测组之间 [ 44 ]。UroVysion 在膀胱镜检查不明确的两组中的 PPV 均为 100%，并且没有假阴性结果。在膀胱镜检查阴性的患者中，UroVysion 测试检测到所有癌症，但在有和没有癌症病史的患者中，PPV 分别为 10% 和 29%。另一项研究评估了非典型细胞学患者的 ImmunoCyt 测试，发现反射型 ImmunoCyt 在低级别和高级别肿瘤中的敏感性为 73%，NPV 接近 80% [ 45 ]。
可以得出结论，这些标志物在非典型细胞学检查或模棱两可的膀胱镜检查中是可行的。但是，这实际上取决于膀胱镜检查结果。如果一个人看到一个肿瘤，那么该标记不会增加决定，因为癌症几乎总是被发现。如果存在模棱两可的病变（如红斑），则 PPV 较高，应强烈考虑进行活检。如果膀胱镜检查结果为阴性，那么如果最近没有进行过上轨道成像，则应考虑要不要进行活检（最好是增强膀胱镜检查）或在更短的时间间隔内重复膀胱镜检查。这些研究的证据足以支持在 AUA/SUO 指南中考虑使用 UroVysion 和 ImmunoCyt 等尿液标志物来评估模棱两可的细胞学。
这个问题的框架不同于“如何处理阳性标记？”因为这是相当隐含的，否定标记通常不会导致行动，而是会让人放心。大多数临床医生和患者的真正问题是阴性标记是否足以避免膀胱镜检查。目前，根据指导方针，这个问题的答案是“否”。令人担忧的是，标记物的敏感性太低，以至于患者无法避免膀胱镜检查。虽然大多数标志物对高级别疾病的敏感性在 80-90% 范围内，但缺失 10-20% 的高级别肿瘤被认为是不可接受的 [ 21 , 27 , 46 ]。标记物在不同环境中的潜在作用需要进行前瞻性评估以评估安全性和有效性。 在监测环境中，由于复发和进展的高风险，患有高危疾病的患者每 3 个月接受一次膀胱镜检查。在这种情况下使用标记物来避免膀胱镜检查是不必要的风险。低风险患者很少进行膀胱镜检查，并且没有太多空间可以在监测计划中插入标记，因为膀胱镜检查已经间隔很长一段时间。插入标记的潜在设置是在患有低级别但复发性疾病的患者中。指南不太清楚应该多久进行一次膀胱镜检查，并且错过一个小的低级别肿瘤对患者的进展几乎没有影响，因为低级别癌症很少进展或侵入[ 2 ]。大多数标记具有高 NPV，并且某些标记（如 CxBladder Monitor）专门设计用于最大化 NPV，因此阴性标记很可能与没有疾病有关。需要前瞻性研究来证明这一概念的真实性。 第二个更具争议性但可能更具影响力的设置是评估血尿。当前的 AUA 血尿指南建议在没有已知良性原因的情况下评估每个高倍视野中具有三个或更多红细胞的患者 [ 47 ] ，但有多项研究表明这些建议经常被忽略[ 48、49、50 ]。尿液标志物可改善患者风险分层为低风险和高风险，可以丰富患者被转诊做评估，并避免对具有阴性标志物的极低风险患者进行膀胱镜检查，例如年龄小于 50 岁且未接触致癌物的女性。已经评估了将尿液标志物与临床因素结合以进行检测，并确实改善了对癌症存在的预测。例如，使用 NMP22 BladderChek 检测的 1272 名血尿患者队列开发列线图来预测膀胱癌的存在 [ 51 ]。随后，进行了一项包括 381 名血尿患者的多中心前瞻性研究，以验证该列线图，发现膀胱癌检测列线 ]。需要前瞻性随机试验来确认基于标志物的血尿评估方法的安全性和有效性。
尿液标志物的一个潜在作用是预测结果和对治疗的反应。高风险 NMIBC 的金标准初始治疗是 BCG。然而，不仅这些患者中有一半会复发，而且复发的患者往往预后更差。在过去的二十年中，已经检查了预测 BCG 治疗患者复发和进展风险的能力。几项回顾性研究和一项前瞻性单机构试验检验了这一假设。在一项包含 37 名患者（其中 25 名患者复发）的小型研究中，复发和进展为肌肉浸润性疾病的风险比分别为 4.6 和 9.4 [ 53 ]。在另一项针对 65 名高危 NMIBC 患者的研究中，BCG 后 UroVysion 阳性与复发风险增加 2.7 倍相关，而进展风险增加没有统计学意义 [ 54 ]。在一项前瞻性单机构试验中，Kamat 及其同事在 BCG 治疗前、开始治疗 6 周、3 个月和 6 个月时使用 UroVysion FISH 对 126 名 NMIBC 患者进行了检查。任何时间点的阳性 FISH 检测结果与较高的复发风险（3-5 次）和较高的进展风险（5-13 次）相关[ 55 ]。虽然这些结果很有趣，但它们仍需要通过多机构前瞻性试验进行验证，其结果尚未公布。值得一提的是，在这种临床场景中，UroVysion 的 PPV 一直表现出较高的水平；然而，解释相对常见的假阴性结果以改变每个患者的管理是具有挑战性的。无论 FISH 在复发前检测为阴性还是漏检肿瘤，或者复发肿瘤的侵袭性是否低于 FISH 阳性对应物，都是推测性的，并被描述为“分子 BCG 失败”[ 56 ]。Urovysion 可能有助于改善临床试验的分层。用于改变个体患者的管理可能更具挑战性。
由于肿瘤的共同组织学起源，膀胱尿路上皮癌和 UTUC 的评估和管理有几个共同的概念。两种癌症的分子生物学大致相似，尽管一些 UTUC 和膀胱癌之间存在遗传（微卫星不稳定性）和表观遗传（高甲基化）差异 [ 57 ]。在孤立的 UTUC 中尿液标志物的表现尚未得到广泛研究。在一项对 326 名患者进行的研究中，检查了接受肾输尿管切除术或输尿管节段切除术的 UTUC 患者的细胞学表现特征，结果显示 47% 患有肌肉浸润性肿瘤，67% 患有高级别疾病，尿细胞学检查的敏感性和 PPV 为 56%和 54% 的高级别疾病，62% 和 44% 的肌肉浸润性疾病，分别。纳入非典型细胞学检查后，敏感性分别提高到 74% 和 77%，PPV 分别为 63% 和 45%。当检查选择性输尿管细胞学时，PPV 高于 85% [ 58 ]。在另一项对 82 名怀疑有 UTUC 异常的患者的研究中，对上消化道进行细胞学和 FISH 冲洗，同时进行进一步的成像或内窥镜检查。在该队列中，细胞学的敏感性和特异性分别为 52.6% 和 91.4%，而 FISH 的敏感性和特异性分别为 84.2% 和 91.1%。两者的结合可以识别 19 种肿瘤，敏感性为 100%，特异性为 83.6% [ 59 ]。此外，最近的一项研究检查了从膀胱 (n= 373) 或选择性地从上尿路 (n= 385)，其中上尿路尿液样本的敏感性分别为 74.6、79、100 和 100%，而特异性分别为 66.6、50.7、5.9 和 66.7%。在膀胱衍生样本中，敏感性分别为 59.3、52.9、62.5 和 50%，而特异性分别为 82.9、85.0、31.3 和 69.8% [ 60 ]。虽然尿液标志物测试显示对从上尿路收集的尿液具有更高的敏感性，但特异性较低。鉴于所进行的研究很少，并且性能特征不一致，与膀胱相比，UTUC 的预测更差，因此在 UTUC 领域没有明确的泌尿标志物效用。
尽管进行了多年研究以确定在膀胱癌诊断和监测中临床有用的尿生物标志物，但指南需要高水平的证据来推荐使用。目前，目前可用的测试不够准确，无法替代膀胱镜检查。事实上，美国泌尿外科协会/泌尿肿瘤学会指南强烈建议不要在 NMIBC 监测中使用尿液生物标志物代替膀胱镜检查（证据强度：B 级），包括低风险癌症患者（专家意见），而它们允许在对膀胱内 BCG 的反应评估中使用 UroVysion FISH，并允许在细胞学不明确的情况下使用 UroVysion FISH 和 ImmunoCyt/Cyt+（专家意见）[ 2 ]。欧洲泌尿外科协会指南指出，没有一种尿液分子检测可用于膀胱癌的诊断或随访 [ 3 ]。
为了改变实践和指南，需要适当的试验来产生证据来证明使用标记物的合理性。由于低特异性、高成本和执行测试的实际挑战，尿液生物标志物未能成为常规临床实践的一部分。尿液生物标志物的潜在应用领域包括作为血尿患者的排除检测、作为膀胱镜检查的辅助手段以更好地诊断阳性检测患者、治疗后的监测以及评估术后复发或进展的风险对膀胱内治疗（即 BCG）的初步反应，以便提供二线治疗或根治性手术。 识别完美尿液生物标志物的尝试面临许多障碍。应该采用另一种方法来回答这些问题和设计临床试验。 应根据服务于特定适应症的特征设计、研究和使用尿液生物标志物。证明临床益处的研究设计是必要的，并且已经发表的一项研究概述了潜在的研究设计 [ 61 ]。具有高 NPV 的生物标志物非常适合无法识别肿瘤的情况，例如诊断性膀胱镜检查无症状微量血尿或监测低风险患者。
因此，NPV 接近 100% 的生物标志物可以避免在这种情况下进行膀胱镜检查，无论特异性如何降低 [ 33 ]。在这种情况下，检测呈阳性的低风险患者将代表异常值，但不会错过，而检测呈阳性的高风险患者将加快膀胱镜检查 [ 61 ]。在监测环境中，需要高灵敏度以识别复发；然而，还需要可接受的特异性以允许生物标志物阳性结果加入决策。有必要进行强制活检的试验，类似于蓝光膀胱镜检查研究 [ 11 , 12 , 15 ]，具有足够的能力来检测灵敏度提高 10%，或者有能力检测在中度风险肿瘤监测的第二年后避免膀胱镜检查导致生活质量和成本的显着改善 [ 61 ]。相反，在高危疾病中依靠尿液生物标志物代替膀胱镜检查，特别是在卡介苗失败的高风险患者中，可能过于雄心勃勃。一种更有针对性的方法是将尿液生物标志物测试整合到临床模型中，其中包括在需要时增强膀胱镜检查，以便在最佳治疗不明显的情况下为患者实现最佳可用结果，包括临床试验。
由于其测试特征和研究设计，尿液生物标志物的当前作用是有限的。它们是整体临床情况的一个组成部分，只是偶尔会影响决策制定。有必要进行强制活检的前瞻性试验，以证明依靠尿液生物标志物代替膀胱镜检查治疗低度疾病的益处和长期肿瘤学安全性。同样，前瞻性试验可以证明标记物可当作膀胱镜检查和中高级 NMIBC 临床算法的附加工具发挥作用。在之前，寻找适合所有场景的理想标记可能会面临类似的反复出现的障碍。