新知｜酶填补化学与生命科学鸿沟的关键

  前不久，德国莱比锡大学提供消息称，莱比锡大学的科学家们发现了一种高效的酶，可以在创纪录的时间内降解PET塑料。

  酶，是生命必不可少的核心物质。基因编辑、干细胞技术、靶向药物……生命科学中的诸多关键技术和产品制造，不能离开酶。随着现代生物技术的加快速度进行发展，科学家们对酶的理解更深入，利用酶、改造酶，这种“绿色制造”，不仅改善了人类的生活，也开启了设计生命的大门。

  工人在承德市营子区一生物酶提取企业发酵车间，提取生物酶让秸秆变废为宝。新华社发

  有一种观点认为酒是这样起源的：古代劳动人民有了富余的粮食后，将它们存在空的桑树洞里。时间久了，粮食就变成了一种具有香味的液体。后来，这种无意的发现就变成了有意识的行为，酿酒由此而生。但那时的人们并不清楚，酿酒的过程就是人类最早利用酶的开端——粮食中的糖类之所以能够变为酒精，就是酶在起作用。

  “酶的本质是具有催化效能的蛋白质，它们的空间结构复杂而多样。”河北省科学院生物研究所所长贾振华说，当一种物质需要转化为另一种物质时，有时需要先达到一个很高的能量级别，有的化学反应因需要越过这个像高山一样的能级，就会望而却步或者缓慢而行；而大自然会使用酶来削低这座山的高度，加速转化过程，科学家们称它为“生物催化”。

  目前，已知的酶可以催化超过数千种生化反应。正因为有酶的存在，生物才能进行生长、代谢、发育、繁殖等生命活动。

  19世纪，人们逐步发现食物在胃中能够被消化，植物的提取液可以将淀粉转化为糖等现象，从而初步认识了酶的催化作用。

  1878年，生理学家Wilhelm Friedrich kühne首次提出了酶的概念。1897年，德国科学家Eduard Buchner开始对不含细胞的酵母提取液进行发酵研究，最终证明发酵过程并不是特别需要完整的活细胞存在。这一发现打开了通向现代酶学与现代生物化学的大门。

  1926年，美国生物化学家James Batcheller Sumner分离获得了尿素酶的晶体，首次提出酶是蛋白质。1930年，John Howard Northrop和Wendell Meredith Stanley通过对胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶等消化性蛋白酶的研究，最终确认酶是蛋白质。以上三位科学家因此获得1946年诺贝尔化学奖。

  为了研究酶分子的精妙结构，探究它的催化原理，科学家通过X射线晶体学、冷冻电镜等手段研究酶的三维结构。1965年，第一个获得结构解析的酶分子——溶菌酶的发现，标志着酶结构生物学研究的开始，使酶在分子水平上的工作机制解析成为可能，从而可引导人们对酶进行分子改造，拓展酶的用途。

  生命就是一场盛大的化学事件，人体是一个极其复杂的“生物化学反应器”，由酶驱动的生化反应网络奠定了生命活动的核心基础。

  “在生命体中，每分每秒都在发生催化反应。”贾振华举例，人类吃的食物并不直接提供能量，而是要将食物中的葡萄糖进行氧化，才能释放能量，以维持生物体的体温，并为生命活动提供能源。

  如果没有酶的参与，在常温常压条件下，实现这一系列的反应，需要几年甚至更长的时间，可能消化一口馒头就需要一年时间。

  “如果要加快反应速度，就一定要使用三百摄氏度以上的高温，但这在生物体内是不可能实现的。”贾振华说，人体内一些酶，可以将底物转化为产物的速率提高数百万倍到上亿倍。正是在酶的一系列催化作用下，葡萄糖氧化的过程，才能在常温常压下瞬间完成。

  “举个例子来说，当我们反复咀嚼馒头或米饭时，舌头能感知到甜味，这就是因为唾液腺分泌的淀粉酶，使淀粉部分分解成了麦芽糖。”贾振华说。

  为什么有的人饮酒会“上脸”，有的人则不会？为什么人会“宿醉”？这与两个酶关联甚重。肝中的乙醇脱氢酶负责将酒中的乙醇氧化为乙醛，生成的乙醛进一步在乙醛脱氢酶的催化下转变为无害的乙酸。有的人乙醇脱氢酶活性高，饮酒后乙醛水平迅速升高，乙醛使毛细血管扩张，表现为面部潮红；可如果他（她）体内的乙醛脱氢酶活性较低，那么难以转化的乙醛在体内堆积，会导致宿醉，甚至造成肝损伤。

  医生可以通过检验测试人体特定的酶的含量，来判断疾病的状况。例如，转氨酶异常升高时，指示肝脏可能受了损。测定一组酶，比较不同酶的变化，为临床诊断提供相关依据，称为酶谱检测。再比如，心肌酶谱综合了心肌的多种酶，心肌细胞坏死时，释放到血清中的心肌酶会发生异常。检测这些心肌酶，对诊断心肌梗死以及评价溶栓治疗效果有一定的临床价值。

  而酶，也成为治病的药物。链激酶、尿激酶作为溶栓治疗的常用药物，已有数十年的临床应用历史。链激酶是第一个用于临床的溶栓药物蛋白酶，但它在体内的半衰期短，且生产所带来的成本高。将链激酶用基因工程的手段做改造，得到重组链激酶，作用时间延长，易于生产且更安全可控。

  “酶的一个重要特点是专一。”贾振华介绍，通常来说，一种酶只催化一种物质，发生一种反应，或者化学结构类似物质的相同反应，对其他物质则不可能会产生催化作用。

  这也保证了酶在我们体内不会“乱来”——如葡萄糖氧化酶，只催化葡萄糖的醛基氧化为葡萄糖酸，而不会催化葡萄糖的其他基团，亦不会催化其他物质的氧化反应。生物体在不断的进化过程中赋予各种酶专属的功能，一旦由于某些问题导致某一种酶的缺失，或催化活性低下，生物的新陈代谢就会紊乱，可能会引起疾病甚至死亡。这是很多疾病产生的原因之一。

  此外，专业的人介绍，酶还具有分子结构多样性的特点。酶分子通常比有必要进行反应的底物大得多，其结构中只有一小部分（大约1-10个氨基酸）直接与底物相作用，被称为催化位点，数个催化位点组成酶的活性中心，而酶的其余部分支撑了活性中心，使酶可以依据环境做出部分改变。

  酶的另一个特征是结构与功能的易变性。多数酶需要温和的条件来确保高效的催化效能，当超出适宜的温度和酸碱度范围后，酶的活性会显著下降。一些分子也可以影响酶的活性，如酶抑制剂能降低酶的活性，而酶激活剂能提高酶的活性。如今，许多药物都是酶的抑制剂，例如一些癌症靶向药，是通过抑制一些“失控”的酶来治疗肿瘤。

  由于酶具有高催化效率、高度的专一性、作用条件温和、可生物降解等优点，在工业制造中可减少原料和能源的消耗，降低废弃物的排放，具有绿色制造和可持续发展的典型特征。

  药厂用特定的合成酶来合成抗生素；纤维素被纤维素酶分解后进行发酵生产生物燃料。在科学研究中，基因操作的“分子剪刀”“缝合器”与“精准编辑器”本质都是酶；塑料垃圾也能够找到或者改造出对应的高效酶使其完全降解……

  酶是大自然给予人类的馈赠。“在自然界的进化过程中，酶分子形成了复杂的结构，以行使各自的功能。”贾振华说。

  20世纪70年代，科学家们从热泉中筛选到耐高温的DNA聚合酶，成为现代生命科学研究不可或缺的PCR技术基础。

  而近年来新方法学的突破，例如大规模基因测序技术、基因人工合成技术、高通量筛选技术，使科学家们也开始使用数据挖掘的手段来发掘新酶。

  虽然天然酶资源丰富，但它们能催化的反应与工业上的需求仍存在差距，科学家们也在不断地创制满足特定需求的人工酶。

  为满足生物制造业的高效能、高强度、操作柔性的要求，工业酶应具备优秀能力的酸碱、温度、离子强度、有机溶剂及底物耐受性能，能够在较宽的过程参数下发挥催化作用。因此，理解工业环境下酶的催化行为，并开展适应性改造，使其发挥最大催化潜力，成为亟须破解的瓶颈。

  为此，科学家们发展了酶工程技术，将酶分子做改造与重新设计，从而改善酶的性能，使其能用来工业环境。

  该领域的领军人物Frances H.Arnold创立了模拟自然的定向进化方法，也因此项技术的发明获得了2018年诺贝尔化学奖。

  对酶的结构生物学研究，使人们能从结构的角度理解酶的功能，分子动力学模拟为酶催化的动态过程提供信息，而AI技术则可对酶分子的结构可以进行预测。这些技术的结合，使科学家们能够以更精巧的方式对酶进行设计。

  但在酶的结构与功能的生物物理机制尚未被完全解析的情况下，设计高性能的酶仍存在巨大的挑战。

  “目前，天然酶与人工酶一起实现了众多高价值产品的生物合成，酶改造的进程也在大幅加快。”贾振华说，未来，随着时下人们对酶结构与功能关系认识的不断深入，酶的设计与合成将更为快速、理性、精准，酶催化功能改善的幅度和范围也将进一步拓展。 （河北日报记者王璐丹）