【Nature子刊】中山大学鞠怀强、徐瑞华团队研究揭示肝转移性癌症免疫治疗的策略

  患有肝转移的结直肠癌（CRC）患者通常从免疫治疗中获得的益处较少，其潜在机制仍有待研究。

  结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是第二大癌症死亡原因。在结直肠癌患者的病程中，大约 50% 会发生肝转移，这是癌症死亡的根本原因，预示着预后不良，5 年生存率低于20%。癌症免疫疗法改变了治疗多种癌症类型的临床格局，并在癌症患者亚群中诱导持久的抗肿瘤反应。患有结直肠癌肝转移（CRLM）的个体更有可能表现出抑制性的免疫微环境，并且从免疫疗法中获得较少的临床益处。此外，了解器官特异性肿瘤免疫质地一直是癌症免疫治疗的十大关键挑战之一。肝脏具有独特的免疫耐受结构，肝转移内的肿瘤微环境（TME）会降低抗癌免疫力。然而，它们在CRLM中的作用及其基本机制要进一步探讨。

  在这项研究中，我们得知FGL1通过降低肝脏微环境中的抗癌免疫力来促进CRC细胞的进展。在机制上，我们揭示了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过核因子κ-B（NF-ĸB）激活和OTU去泛素酶1（OTUD1）在肝脏微环境中的表达介导FGL1的稳定。重要的是，我们证明了FDA批准的药物苄索氯铵（Benzethonium chloride）的抗肿瘤作用，突出了TAM-OTUD1-FGL1轴作为肝转移性癌症免疫治疗的潜在靶标。

  为了鉴定可用于抑制FGL1分泌的试剂，我们将HT29细胞暴露于含有1430种食品和药物管理局（FDA）批准的10μM药物的化合物库中24小时，然后检验测试FGL1分泌并通过细胞活力正常化。计算每种化合物的FGL1处理前与后处理比，并通过z评分分析确定命中率（图7A）。我们最终选择z评分大于-3（基于3-sigma规则）的药物作为降低FGL1水平的候选药物，并确定苄索氯铵显著抑制HT29，B16F10，MC38细胞和小鼠肝细胞中FGL1的分泌（图7B，C）。我们得知用苄索氯铵处理对肿瘤细胞的活力基本上没有影响。IB分析表明，用苄索氯铵处理降低了FGL1在癌细胞中的蛋白表达（图7D）。苄索氯铵具有表面活性剂、防腐和抗感染特性;然而，其对转移性肿瘤的影响尚未得到探索。接下来，个人会使用具有MC38或B16F10细胞的门内移植小鼠模型测试了其抗肿瘤作用，发现用苄索氯铵（3mg / kg，5mg / kg）治疗明显降低了转移性肿瘤负荷，而不影响宿主体重和肝转移中TAM的数量（图7E，F）。正如预期的那样，用苄索氯铵处理的小鼠血浆FGL1水平的降低通过ELISA证实。

  由于TAM-OTUD1-FGL1轴的破坏可以与抗PD-1治疗协同作用，我们还检测到苄索氯铵治疗和抗PD-1治疗的协同抗肿瘤作用（图7G，H）。有趣的是，苄索氯铵治疗与抗PD-1治疗协同作用，导致肝脏重量的明显抑制和肝转移的显著减少（图7H）。与单独治疗相比，这些效应伴随着肿瘤微环境中IFN-γ CD8 / CD4和Ki67 CD8 / CD4 T细胞浸润明显地增强（图7I-K）。与任一单一疗法组的小鼠相比，接受联合治疗的小鼠的总生存期始终显著延长（图7L）。总的来说，这一些数据表明，苄索氯铵和抗PD-1治疗的联合治疗在肝转移瘤的治疗中具有潜在的临床意义。

  综上所述，我们的研究丰富了对肝脏微环境中免疫细胞（即TAM和T细胞）与肿瘤细胞之间机制联系的理解，这些机制连接促进了免疫逃逸和CRC进展。此外，本研究阐明了FGL1在促进转移性肿瘤细胞进展中的关键作用和调控机制，强调了其预后价值和免疫治疗的临床意义。鉴于FGL1的抑制与小鼠模型中的PD-1阻断协同作用，进一步研究抗FGL1单克隆抗体和ICB治疗的组合可能揭示肝转移性癌症免疫治疗的策略。